Hvad er resistens?

Antikoagulant resistens er en genetisk ændring i rottens eller musens arvemateriale, der medfører, at gnaveren har fået en modstandskraft over for antikoagulanten og ikke længere dør, selvom den æder af giften. Dermed kan gnaveren ikke længere bekæmpes med den pågældende gift.

Med en stigende udbredelse af resistens både i de enkelte bestande, men også på landsplan, vil det med tiden kunne medføre betydelige konsekvenser for en effektiv bekæmpelse af gnavere.

Resistens er ikke noget, der pludselig opstår i den enkelte rotte eller mus, som for eksempel hvis den æder for lidt gift, hvad der ofte påstås at være årsag til resistens. Rotter er enten født resistente eller følsomme over for gift. Hvis de er følsomme over for gift, så kan gift fortsat slå dem ihjel.

Den arvelige (genetiske) resistens, der kan give bekæmpelsesproblemer, må ikke forveksles med:

• Naturlig tolerance: Som ikke betyder, at dyret er resistent. Det betyder blot, at der oftest skal bruges en relativt stor mængde af det givne aktivstof for at slå dyret ihjel.
• Erhvervet tolerance: Der kan opbygges en øget tolerance over for et stof ved gentagende eksponering af meget små doser. Erhvervet tolerance er ikke noget, der erfaringsmæssigt har givet egentlige bekæmpelsesproblemer.
• Adfærdsmæssig ”resistens”: Kan betragtes som en udviklet skyhed eller aversion over for bekæmpelsesmidlet. Men her vil skift imellem de forskellige produkter, der er tilgængelig til bekæmpelsen, ofte kunne løse problemet.

Genetisk resistens

En rotte er enten født følsom eller resistent overfor en antikoagulant. Det betyder, at en følsom rotter ikke kan blive resistent overfor en antikoagulant senere i dens livsforløb. Rotter som er resistente overfor antikoagulanter har fået en ændring i deres arvemateriale (DNA) i det gen, der koder for vitamin K epoxid reduktase (VKOR). Det betyder også, at en følsom rotter ikke kan blive resistent overfor en antikoagulant senere i dens livsforløb.

Den genetiske ændring i VKOR betyder en ændring af en enkelt aminosyre. Denne ændring bevirker, at VKOR ikke længere bliver påvirket af antikoagulanter i samme grad som før, og den resistente rotte vil derfor have normal blodkoagulation, idet vitamin K nu, fortsat, bliver omdannet selv under en antikoagulant påvirkning.

De danske resistente rotter, som indtil videre er blevet undersøgt, har vist sig at have én fælles genetiske ændring. Ændring betegnes som Y139C, som fortæller, hvor henne i genet ændringen er sket, nemlig position 139, og at aminosyren tyrosin (Y) er ændret til cystein (C). Det har vist sig, at rotter med Y139C ændringen er resistente overfor alle 1. generations antikoagulanter og delvist resistente overfor de mildeste 2. generations antikoagulanter, nemlig bromadiolon og difenacoum.

Nedenstående tabel viser, hvor meget færdigformuleret rottegift følsomme og resistente rotter skal æde for at få en påvirkning af blodets koagulationsevne. Den dosis der skal til for at påvirke blodets koagulationsevne betegnes som den Effektiv Dosis (ED₅₀). I tabellen er ED₅₀ angivet for han- og hunrotter som er henholdsvis normale (følsom) og Y139C resistente.

Som det fremgår af tabellen, så kan Y139C resistente rotter ikke bekæmpes med 1. generations antikoagulanter og kun dårligt med bromadiolon. For difenacoum gælder det, at bekæmpelsen vil være med til yderligere favorisering af Y139C resistente rotter, idet særligt Y139C resistente hunrotter har stor sandsynlighed for at overleve bekæmpelse med difenacoum. Man skal derfor ikke anvende 1. generations antikoagulanter samt bromadiolon og difenacoum til bekæmpelse af rottebestande, hvor Y139C resistens forekommer.

Biokemisk resistens

Antikoagulanter har, som navnet antyder, en hæmmende virkning på blodets størkningsevne (koagulation).

Når rotter eller mus æder en antikoagulant, vil aktivstoffet - for eksempel bromadiolon - binde sig til et enzym (vitamin K epoxid reduktase, VKOR), som medvirker til en cyklisk omdannelse af vitamin K. Omdannelsen af vitamin K foregår i gnaverens levermembran.

Under den cykliske omdannelse af vitamin K dannes der prothombin (se tegning), som indgår i dannelsen af de vigtige blodkoaguleringsfaktorer. Uden blodkoaguleringsfaktorerne vil en rottes eller mus’ blod ikke kunne størkne og hvis der opstår sår eller indre bristninger af de små blodkar, vil gnaveren forbløde.

Med binding af antikoagulanten til VKOR forhindres eller hæmmes den cykliske omdannelse af vitamin K og derfor dør rotten eller musen af blandt andet indre blødninger.

Gnaveren dør, når vitamin K slipper op  

Hos alle pattedyr og dermed også rotter og mus findes der en mindre pulje af vitamin K. Men ved antikoagulantpåvirkning vil de eksisterende reserver efter et par dages forløb være opbrugt, og blodet mister sin evne til at koagulere.

Det er netop denne pulje af vitamin K, som bevirker, at antikoagulanter har en langsom virkning, og dermed får rotten eller musen det først dårligt og dør, når reservepuljen er opbrugt.

Virkningen af antikoagulantet kan ophæves ved at indtage modgiften vitamin K1.

Resistens hos rotter og mus

Hos resistente rotter og mus er der sket en funktionel forandring af VKOR-enzymet, så det ikke i samme omfang lader sig hæmme af antikoagulanter.

Samtidig har baggrunden for den funktionelle ændring haft den konsekvens, at det ændrede enzym er mindre effektivt, og det har medført et større behov for Vitamin K, men altså kun hos resistente rotter og mus.

En resistent rotte eller mus, som ikke får tilstrækkeligt med vitamin K, vil ikke kunne opretholde normal blodkoaguleringsfunktion og vil derfor dø af indre blødninger.

Betydning af vitamin K

Vitamin K₁ virker som modgift ved alle antikoagulante forgiftninger. Ved forgiftninger med 2. generationsantikoagulanter vil der typisk være behov for gentagne behandlinger med vitamin K₁, fordi disse antikoagulanter har en lang halveringstid og derfor vil være i kroppen på et forgiftet dyr i lang tid.

Der tales tit om, at rotter på landbrugsejendomme, der æder gift, kan modvirke effekten ved at æde af for eksempel svine- eller hønsefoder, som ofte har tilsat vitamin K₃. Men vitamin K₃ har vist sig ikke at kunne virke som modgift.

Oversigt over de grundlæggende tre former for vitamin K, hvor og hvordan de produceres og deres funktion:

• Vitamin K₁ (phylloquinon): Findes i de grønne plantedele og især de mørkegrønne grøntsager som spinat, kål og broccoli. Det er denne form som virker som modgift og skal indgives ved forgiftning med antikoagulant. I landbruget er for eksempel ensilering af majs blevet mere almindeligt. Helsædsensilering af majs udgør en naturlig vitamin K₁ kilde og vil derfor kunne virke som modgift.
• Vitamin K₂ (menaquinon): Vitamin K₂ produceres blandt andet af den eksisterende bakterieflora i tarmen. Kroppen får cirka halvdelen af den nødvendige mængde vitamin K i form af K₂ -vitamin. Derudover findes Vitamin K ₂ også i mejeriprodukter, kød og frugt. Vitamin K ₂ er vigtig for blandt andet knogle- og arteriefunktionen, idet vitamin K₂ sikrer transport af calcium væk fra årene og ud i knoglerne, så vitamin K₂ forebygger knogleskørhed og åreforkalkning.
• Vitamin K₃ (menadion): Er et syntetisk fremstillet produkt, som typisk tilsættes dyrefoder, som er et billigt alternativ til de øvrige vitamin K former. Det er ikke et egentlig vitamin, men en forløber for blandt andet phylloquinonen (K₁), som kan omdannes i kroppen og indgå i vitamin K cyklussen. Vitamin K₃ kan ikke virke som modgift hos rotter eller mus, som har ædt antikoagulanter. Grunden er, at vitamin K ₃ skal omdannes til vitamin K₁ af et enzym (vitamin k epoxid reduktase), som hæmmes af antikoagulanten og dermed stopper omdannelsen, og der kan ikke længere produceres de livsvigtige 

Hvor får rotter adgang til vitamin K?

Rotter og mus, der ikke er resistente og som får antikoagulanter , har ikke umiddelbart adgang til tilstrækkelige naturlige forekomster af modgift (vitamin K ₁ ).

Noget tyder dog på, at blandt andet helsæds-ensilage af majs indeholder så store mængder vitamin K ₁ , at rotter eller mus med adgang til majsensilage her vil kunne få en modgift. Det vides dog ikke, hvor store mængder de skal æde af majsen for at kunne modstå giften.

De vitamin K ₂ -producerende bakterier i dyrenes tarme producerer ikke tilstrækkeligt med vitamin K til, at de vil kunne virke som en modgift.

Vitamin K ₃ , som findes i for eksempel svine- og hønsefoder, kan ikke virke som modgift.

Vitamin K ₃ er et syntetisk produkt, som skal omdannes, før det kan indgå i selve vitamin K-cyklussen.

Følsomme rotter kan ikke udnytte vitamin K ₃ , men nogle resistente rotter kan udnytte denne kilde som ekstra kilde til vitamin K.

Nedarvning af resistens

Resistens er en arvelig betinget egenskab. At noget er arveligt betyder, at den genetiske egenskab kan blive viderebragt til afkom via det genetiske arvemateriale (DNA).

Resistens er en dominant egenskab. At et gen er dominant betyder, at egenskaben bliver udtrykt, selvom et individ kun har fået en kopi af genet fra den ene af forældrene.

Gener stammer fra begge forældre

Alle gener består af to kopier, hvis ophav kan spores til en kopi af genet fra henholdsvis den ene og den anden forælder. Hvis begge forældrerotter er resistente, kan de hver især viderebringe en kopi af det resistente gen til afkommet.

Man kan skelne mellem rotter eller mus, der har arveanlægget i enten dobbeltdosis (homozygote resistente) og i enkeltdosis (heterozygote resistente).

I den nedenstående tegning er der givet et eksempel på, hvordan resistens gives videre til rottens eller musens afkom. Hver æg- eller sædceller indeholder kun en kopi af genet, og det er i figuren angivet ved enten et r eller R.

Mendelsk udspaltning

Her er den resistente kopi angivet ved R og det almindelige følsomme allel ved r. Nedarvning af resistens følger almindelige såkaldt Mendelsk udspaltning, hvor forældrenes alleler udspaltes uafhængigt af andre gener.

I dette tilfælde er den ene forældrerotte-/mus heterozygote resistent (Rr), og den anden er følsom (rr).

Ved kombination af hver af forældrenes to alleler ses det, at halvdelen af afkommet ligner den ene heterozygote resistente forælder og den anden halvdel den følsomme forælder.