Bekæmpelsesmiddelforskning nr. 153, 2014

Optimization of the cumulative risk assessment of pesticides and biocides using computational techniques: Pilot project

07-03-2014

This pilot project is intended as the first step in developing a computational strategy to assist in refining methods for higher tier cumulative and aggregate risk assessment of exposure to mixture of pesticides and biocides.  For this purpose, physiologically based toxicokinetic (PBTK) models were developed for two compounds, tebuconazole and prochloraz, and a binary mixture of these compounds in two species, rat and human. PBTK models can be used to estimate the concentration levels (internal doses) of toxic substances and their metabolites in blood and tissue, by a collection of differential equations, and parameters describing species physiology and ADME (absorption, distribution, metabolism and elimination) characteristics of the chemicals. Sufficient data were found to determine the parameters needed for the PBTK model development.  The PBTK models were validated on plasma and tissue concentration level data of tebuconazole in rabbit, and in most cases the predictions were seen to be within a factor of two compared to the experimental data. Also simple blood concentration measurements for both compounds from a mixture study in rat, and other data were used to validate and evaluate the models.  Exposure scenarios were constructed based on findings of pesticide residues in food of ordinary consumers, and assessment of dermal exposure of professional workers. PBTK simulations were carried using these scenarios.

Dansk sammenfatning

Dette pilotprojekt ses som det første skridt hen mod at udvikle en computer baseret strategi til  ”higher tier” kumulativ og aggregat risikovurdering af eksponering for blandinger af pesticider og biocider. Til dette formål er der blevet udviklet fysiologisk baserede toksikokinetiske (PBTK) modeller for to kemiske stoffer, tebuconazol og prochloraz, og en binær blanding af disse stoffer i to dyrearter, rotte og menneske. PBTK modeller kan bruges til at estimere koncentrationsniveauer (interne doser) af toksiske stoffer og deres metabolitter i blod og væv. Dette gøres ved brug af en samling differentialeligninger, og parametre som beskriver dyreartens fysiologi og de kemiske stoffers fysisk kemiske egenskaber og ADME karakteristika (absorption, distribution, metabolisme og elimination). Der blev fundet tilstrækkelige data til bestemmelse af de nødvendige parametre til modellerne. Til validering af PBTK modellerne, anvendtes koncentrationer af tebuconazol i blod og væv målt i kanin, og forudsigelserne var i de fleste tilfælde inden for faktor to i forhold til de eksperimentelle data. Simple målinger af koncentrationer i blod for begge stoffer fra et blandingsforsøg i rotter, og andre data blev også brugt til at validere og vurdere modellerne. Eksponeringsscenarier blev konstrueret baseret på observationer of pesticidrester i fødevarer og vurdering af hudeksponering ved professionelt brug, og PBTK simuleringer blev lavet ved brug af disse scenarier.     

 

Læs publikation