Anvendelse af (Q)SAR til regulatoriske formål

Kemikalier

Det er i dag muligt, med få tryk på en tast, at fremskaffe (Q)SAR forudsigelser for tusindvis af kemikalier. Men i hvilket omfang kan myndighederne anvende disse nye informationer til at regulere de mange kemikalier, vi omgiver os med?

Grundlæggende er der to måder, som myndighederne anvender (Q)SAR på. Forudsigelserne kan enten bruges til vurdering af enkelte stoffer, eller de kan bruges til at træffe beslutninger i forhold til at prioritere imellem mange stoffer. REACH lovgivningen lægger stor vægt på anvendelsen af (Q)SAR i forbindelse med kemikalievurdering. Men i praksis er det dog sjældent, at en (Q)SAR forudsigelse anvendes som eneste grundlag til at vurdere sikkerheden af et kemikalie.

Anvendelse af (Q)SAR under REACH

Den nye EU kemikalielovgivning REACH har pålagt den kemiske industri en skærpet forpligtelse i forhold til at teste og dokumentere sikkerheden af de kemikalier, der fremstilles i eller importeres til EU.

Anvendelsen af (Q)SAR fremgår som et centralt emne i lovgivningsteksten og er bl.a. omtalt i paragraf 1, 13, 25 og i bilag XI. Overordnet set kan (Q)SAR estimater anvendes til at vise, om et stof har en bestemt farlig egenskab. (Q)SAR forudsigelser kan, ifølge REACH, anvendes i stedet for dyreforsøg, når visse betingelser er opfyldt.

Industriens brug af (Q)SAR i REACH registreringerne

REACH forordningen har medført, at industrien i stigende grad kan gøre brug af (Q)SAR. Gennem brugen af (Q)SAR vil det nemlig være muligt at reducere omkostningstunge dyreforsøg, som endvidere kan have etiske implikationer.

Men industrien og myndighederne har en stor udfordring i at sikre, at der ikke anvendes utroværdige (Q)SAR forudsigelser til at dokumentere sikkerheden af kemikalier.

Det er derfor vigtigt, at der vedlægges tilstrækkelige mængder af dokumentation til at kunne lave en efterfølgende uafhængig vurdering af de (Q)SAR forudsigelser, der ligger til grund for en vurdering af et kemisk stof.

Dokumentationen sikres ved at OECD’s (Q)SAR valideringsprincipper er overholdt, og at der vedlægges dokumentation for validiteten af modellen og forudsigelsen (se afsnit om validering af (Q)SAR på denne side).

Myndighederne bruger (Q)SAR til at prioritere mellem de mange registrerede stoffer

REACH pålægger industrien at udføre forsøg, udarbejde sikkerhedsvurderinger af kemikalierne og fremsende registreringer med denne information til det Europæiske Kemikalieagentur (ECHA). ECHA og EU-landenes kompetente myndigheder (herunder Miljøstyrelsen) vil udtage stikprøver af industriens kemikalievurderinger til nærmere kontrol.

I det arbejde anvendes (Q)SAR til at prioritere mellem de mange kemikalier. Formålet er at målrette ressourcerne til at vurdere de kemikalier, som ser ud til at være de mest problematiske, når det handler om effekter på mennesker og/eller miljøet.

(Q)SAR anvendes også til at identificere mulige problemstoffer

(Q)SAR anvendes desuden til systematisk at identificere mulige problemstoffer, f.eks. CMR stoffer (stoffer som er kræftfremkaldende, mutagene eller reproduktionstoksiske) eller PBT stoffer (stoffer som er persistente, bioakkumulerbare og toksiske).

Når myndighederne har identificeret et problemstof på baggrund af (Q)SAR, kan det blive underkastet en mere grundig undersøgelse, hvor alle tilgængelige informationer om stoffet bliver taget i betragtning. Hvis resultatet af dette arbejde viser, at der er grund til bekymring, kan myndighederne foreslå en skærpet EU regulering under REACH. De kan også pålægge industrien at fremskaffe yderligere data ved testning.

Læs mere om REACH på Miljøstyrelsens hjemmeside:

http://www.mst.dk/Virksomhed_og_myndighed/Kemikalier/reach/ )

Det Europæiske Kemikalieagentur ECHA har udarbejdet vejledninger i anvendelse af (Q)SAR under REACH. Disse kan findes på følgende links:

Vejledning i (Q)SAR og gruppering af kemikalier (På ECHA's hjemmeside)

Praktiske vejledninger i at rapportere (Q)SAR, gruppering og read acros samt Weight of Evidence (På ECHA's hjemmeside)

Weight of Evidence

I praksis er det forholdsvis sjældent, at et (Q)SAR estimat anvendes som det eneste grundlag for myndighedernes beslutning om at regulere et kemikalie. I stedet anvendes ofte en såkaldt Weight of Evidence (WoE) fremgangsmåde. Her bliver alle tilgængelige informationer taget i betragtning i forhold til at drage en overordnet konklusion om et kemikalie. Det betyder, at (Q)SAR forudsigelser indgår sammen med tilgængelige testdata, ligesom man også bruger den viden, man har fra andre kemikalier med lignende struktur (gruppering og read across).

Ved anvendelse af WoE er det i mange tilfælde muligt at træffe en beslutning i forhold til regulering af et kemikalie. Også selvom der ikke findes testdata fra (dyre)forsøg udført efter gældende vejledninger.

(Q)SAR arbejdet i OECD

Arbejdet med at udvikle og validere traditionelle testmetoder for kemiske stoffer bliver udført under OECD. OECD har også påtaget sig ansvaret for at formidle og udbrede anvendelsen af (Q)SAR. Ligeledes vil OECD udarbejde retningslinjer for ensartet anvendelse og tolkning af (Q)SAR.

OECD har nedsat en arbejdsgruppe med deltagelse af eksperter og myndighedspersoner, hvor anvendelse og udvikling af (Q)SAR løbende bliver diskuteret. Dette arbejde har bl.a. resulteret i, at der er blevet udarbejdet en række vejledningsdokumenter om (Q)SAR. De kan findes på OECD’s hjemmeside. Endvidere er OECD i gang med at udvikle et omfattende ekspertsystem der hedder OECD QSAR Application Toolbox. Det kan downloades fra OECDs hjemmeside.

Link til (Q)SAR på OECD’s hjemmeside

Validering af (Q)SAR

Når kemikalier undersøges med traditionelle testmetoder anvendes forskellige testvejledninger (OECD Test Guidelines), som er blevet valideret internationalt. Forsøg udført efter sådanne vejledninger vurderes som udgangspunkt at give troværdige og brugbare resultater. For (Q)SAR modeller forholder det sig anderledes.

Det har været diskuteret, om (Q)SAR modeller skulle valideres på samme måde som traditionelle testmetoder. Det er dog blevet besluttet, at denne praksis ikke er egnet inden for (Q)SAR området. Dette skyldes flere faktorer. Eksempelvis at (Q)SAR modeller ofte bliver løbende ændret i forhold til at inkludere nye kemikalier i træningssættet, eller at der justeres i nogle af modellens parametre. Det er endvidere svært at sætte ultimative mål for, hvor gode en models forudsigelser skal være for at blive accepteret, da der kan være stor forskel på, hvor lav præcision (eller henholdsvis sensitivitet og specificitet), der accepteres i forhold til det givne formål.

Der kan f.eks. være krav om høj præcision, hvis estimatet skal anvendes til at klassificere et kemikalie. En lavere præcision kan accepteres, hvis estimatet skal anvendes til at prioritere et kemikalie til nærmere undersøgelse. Endeligt afhænger troværdigheden af et estimat ikke kun af modellens præcision, men også af hvor overbevisende forudsigelsen er inden eller uden for modellens gyldighedsområde (applikabilitetsdomæne).

OECD’s valideringsprincipper

I stedet for en formel validering af (Q)SAR modeller er det blevet besluttet, at brugeren af (Q)SAR modellen har et ansvar for at vurdere troværdigheden af (Q)SAR estimaterne i forholdt til det givne formål. Derudover skal modelforudsigelser dokumenteres både i forhold til om de er indenfor QSAR modellens gyldighedsområde, og i forhold til hvordan selve modellen er blevet valideret.

Der er derfor lagt op til størst mulig gennemsigtighed i forholdt til brug af (Q)SAR modellerne. Det giver brugerne mulighed for at lave en kvalificeret vurdering af modellens brugbarhed i forhold til et givet formål. OECD har opstillet fem valideringsprincipper, som en valid (Q)SAR model bør opfylde:

1) Et defineret endepunkt (type af effekt f.eks. hudirritation)
2) En utvetydig algoritme (matematisk model, der ligger til grund for modellen)
3) Et defineret applikabilitets-domæne (gyldighedsområde)
4) Mål for goodness-of–fit, robusthed og prædiktivitet
5) Være baseret på en klar kemisk-biologisk virkningsmekanisme

Validiteten af en (Q)SAR model dokumenteres ved hjælp af et såkaldt QMRF (QSAR model reporting format), mens man kan vurdere om QSAR forudsigelserne er inden for modellens gyldighedsområde ved hjælp af et såkaldt QPRF (QSAR prediction reporting format).

Læs mere om validering af (Q)SAR på OECD’s hjemmeside